Su fecha de nacimiento es desconocida, pero sabemos que falleció el 20 de diciembre del 217 o 218. Fue elegido papa (el nº 15 en la sucesión) y consagrado después de la muerte del papa Víctor, en 198 o 199. Como veremos luego, había en la Iglesia del momento grandes tensiones por disputas teológicas, y en especial trinitarias, en las que el santo intervino, incluso negándose a aceptar las tesis de un prestigioso presbítero del momento (que luego de graves problemas con la Iglesia, se reconcilió y fue mártir), san Hipólito. Por eso no debe tenerse como demasiado imparcial el juicio que Hipólito en sus «Philosophoumena» (IX, 11) vierte sobre Ceferino, diciendo que era «un hombre simple, sin educación». Hipólito fue un intelectual y erudito de gran cultura griega, pero acérrimo enemigo de Ceferino, y sobre todo, del diácono de éste, Calixto, que llegó más tarde también a ser papa. Este mismo Calixto había servido al papa Víctor, y se desconoce por qué motivo, vivía en Ancio, dotado con una pensión mensual por aquel Papa. Inmediatamente después de su elevación a la Sede de Roma, Ceferino llamó a Calixto a su servicio. Según parece, la comunidad cristiana se había convertido, también con el papa anterior, en propietaria de un lugar común de enterramiento en la Via Appia (quizás la primera propiedad de la Iglesia romana), y Ceferino encomendó a Calixto la organización de ese cementerio, que se conoce ahora como «Cementerio calixtino». Además, Ceferino lo ordenó diácono.
La situación de los cristianos en Roma, que se mantuvo favorable en los primeros años del gobierno del emperador Septimio Severo (193-211), fue empeorando, y en el 202 o 203 -posiblemente relacionado con la falta de participación de los cristianos en las celebraciones del décimo aniversario del emperador- un edicto imperial prohibía la conversión al cristianismo bajo las más severas sanciones. No se sabe, sin embargo, nada en cuanto a la ejecución del edicto en la misma Roma, ni de los mártires de la Iglesia romana en esta época. La tradición posterior consignó a Ceferino como mártir, pero no hay pruebas de ello, y actualmente no se le tributa tal culto, sino solamente como papa.
Más conocidos son ciertos aspectos relativos a las disputas internas en la Iglesia romana sobre la doctrina de la Trinidad. El papa Víctor había excomulgado a un hereje, Teodoto el Curtidor, que profesaba una doctrina trinitaria de tipo monarquiana (es decir, que era incompatible con la doctrina de las tres divinas Personas), y a sus seguidores, que formaron en la misma Roma una comunidad gobernada por otro Teodoto, llamado «el cambista», y un tal Aselepodotus. Estos hombres convencieron a un confesor romano llamado Natal, que había reconocido su fe sin vacilar ante el juez pagano y había sufrido tortura -y por tanto era seguramente prestigioso entre los creyentes-, que fuera hecho obispo de la secta por un pago mensual de 170 denarios. Natal, sin embargo, fue presa de remordimientos, y se afirma que recibió muchas advertencias en sueños y en una ocasión creyó haber sido severamente golpeado por los ángeles. Temprano en la mañana se puso un sayal de penitente, se cubrió de cenizas, y se lanzó con lágrimas a los pies de Ceferino; confesó su mal proceder y le pidió ser recibido de nuevo en la comunión de la Iglesia, que finalmente le fue concedido. Este episodio nos lo narra Eusebio de Cesarea. Esa política misericordiosa encarnada por esta serie de papas, Víctor, Ceferino y Calixto, que no dudaban en -con las adecuadas penitencias- permitir la vuelta a la comunión de quienes se arrepentían de sus pecados luego de haber sido bautizados, era resistida y fuertemente atacada por muchos, y especialmente por el representante de la «línea dura» del momento, que era el prestigioso san Hipólito, a quien ya mencionamos.
Ceferino fue sepultado en una cámara sepulcral separada en el cementerio de Calixto en la Via Appia. El «Liber Pontificalis» -de manera arbitraria y sin ningún fundamento histórico- le atribuye dos decretos: uno sobre la ordenación del clero y otro sobre la liturgia eucarística en las iglesias romanas. De hecho el artículo del Liber Pontificalis dedicado al santo es confuso, y ni siquiera ha podido ser satisfactoriamente aclarado por el gran comentador del texto, Mons. Duchesne.
El artículo se basa en el de J.P. Kirsch (1912) en Catholic Encyclopedia y el correspondiente en Butler-Guinea (26 de agosto), tomo III, pág. 411-12. Véase Eusebio de Cesarea, Hist Ecl. V,32 y Liber Pontificalis, ed. Duchesne (vol. I, pp. 139-140). Acerca del sitio de la sepultura del santo el Butler remite a Marucchi, en Nuovo bullettino di arch, crist. (1910), pp. 205-225.