Debido a la violencia de la persecución de Decio, la sede pontifical de Roma estuvo vacante por más de doce meses después del martirio del papa San Fabián, hasta que el sacerdote Cornelio fue elegido Papa, «por el juicio de Dios y de Jesucristo, por el testimonio de la mayoría del clero, por el voto del pueblo y con el consentimiento de los sacerdotes ancianos y los hombres de buena voluntad», según nos dice san Cipriano. «Aceptó con valor el episcopado, ocupó con entereza la silla sacerdotal, fuerte de espíritu, firme en su fe, en momentos en que el tirano (Decio), movido por su odio a los obispos, profería terribles amenazas contra ellos y le preocupaba más exterminar al nuevo obispo de Dios en Roma que aniquilar al príncipe rival en el imperio». Sin embargo, los primeros problemas del nuevo Papa surgieron no tanto del poder secular como de las disensiones internas, a pesar de que éstas se derivaban de la misma persecución o, mejor dicho, del cese temporal de aquella persecución. Mientras estuvo vacante la sede de San Pedro, se produjo en Africa una disputa en relación con la forma en que debían ser tratados los apóstatas, y se había constituido un partido que estaba en favor de la indulgencia y que amenazaba a la disciplina canónica y la autoridad episcopal. El obispo de Cartago, san Cipriano, había escrito a Roma para pedir apoyo a su punto de vista de que los apóstatas arrepentidos sólo podían ser readmitidos en la comunión por una libre decisión del obispo. Un sacerdote llamado Novaciano, dirigente entre el clero romano, había respondido para aprobar la opinión de san Cipriano, pero no sin insinuar que adoptara una actitud más severa. Pocas semanas después de la elección de Cornelio, el sacerdote Novaciano se autonombró obispo de Roma en oposición al Papa. Uno de sus primeros actos fue el de negar que la Iglesia tuviera algún poder para perdonar a los apóstatas por muy arrepentidos que estuviesen y por muchas penitencias que hubieran practicado. Aquel advenedizo agregó a la apostasía como «pecados imperdonables», el asesinato, el adulterio y la fornicación. Novaciano, lo mismo que su antecesor Hipólito, opuso al Papa legítimo su habilidad e inteligencia superiores; a la larga fue vencido por el orgullo y la ambición, pero no sin haber llegado a ser el primer antipapa propiamente dicho y el jefe de una secta hereje que, por lo menos en África, subsistió durante varios siglos. El papa Cornelio, por su parte, contaba con el apoyo de san Cipriano y los otros obispos africanos, en su posición de que la Iglesia tenía el poder de perdonar a los apóstatas arrepentidos y de admitirlos de nuevo en su comunión, después de la debida penitencia; contaba además con la simpatía de los obispos del Oriente, y así fue como, durante un sínodo de obispos occidentales en Roma, fueron condenadas las doctrinas de Novaciano y excomulgados sus seguidores.
La persecución contra los cristianos se intensificó de nuevo a principios del año 253, y el Papa fue desterrado a Centumcellae (Civita Vecchia). Cipriano, que tenía una gran admiración por san Cornelio, le escribió una carta congratulatoria por haber podido gozar de la felicidad de sufrir por Cristo y, más todavía, por la gloria de su Iglesia, ya que ni uno solo de los cristianos romanos había renegado de la fe. «Con un solo corazón y a una voz, toda la Iglesia romana ha confesado. Así se ha manifestado, mi muy amado hermano, la fe que alababa el bendito Apóstol (Cf. San Pablo a los Romanos 1,8) y se ha manifestado en ti, porque, desde entonces, él preveía en espíritu tu gloriosa fortaleza y la seguridad de tu fe». San Cipriano vaticina claramente a san Cornelio el conflicto en que iban a verse envueltos los dos y agrega en su carta: «Cualquiera de nosotros que sea el primero en emprender el viaje, que nuestra caridad persevere y nunca cesen las plegarias al Padre por nuestros hermanos y nuestras hermanas». San Cornelio fue el primero en ser llamado en junio del mismo año de 253. Con frecuencia, san Cipriano se refiere a él como mártir, pero, no obstante que los relatos posteriores afirman que fue decapitado, lo más probable es que no haya sido ejecutado directamente, sino que muriera a consecuencia de las penurias, fatigas y sufrimientos de su destierro en Centumcellae. Su cadáver fue llevado a Roma y enterrado allí, no en el cementerio de los papas propiamente dicho, sino en una cripta cercana a Lucina que tal vez era el lugar de sepultura de la gens Cornelia, casa ésta a la que se dice que pertenecía el Papa. La amistad de san Cipriano de Cartago fue el gran apoyo del papa san Cornelio como Sumo Pontífice y como defensor de la Iglesia contra el rigorismo de Novaciano, y la estrecha asociación entre ambos se ha reconocido, desde entonces, como muy valiosa. En la tumba de Cornelio se conservó la memoria de san Cipriano en el siglo cuarto, por medio de una inscripción y, cuatro siglos después, se pintó la imagen del obispo de Cartago en los muros de la cripta; a los dos se les nombra juntos en el canon de la misa el 14 de septiembre, fecha del martirio de san Cipriano y, dos días después, se celebra su fiesta en toda la Iglesia de Occidente.
Una mención aparte merece la curiosidad de que este papa fuera elegido como patrono de las enfermedades nerviosas: «en Bretaña -señala Jean Mathieu-Rosay-, los ganaderos paganos adoraban a un tal Corneno, un horrible ídolo con cuernos. Los misioneros de la región de Carnac no lograban alejarlos de esa superchería y que se convirtieran al catolicismo. Basándose en el sabio principio de que nunca se termina de suprimir lo que no se reemplaza, eligieron de entre la relación de santos cristianos el nombre que tenía más posibilidades de sustituir a Corneno. Y el escogido fue Comelio: no eran tiempos para que los bravos bretones se fijaran en cuestiones de ortografía... aunque quedaba el problema de los cuernos, que, como es natural, no cabían en la figura de un papa. La solución consistió en que, en lugar de ponerlos en su cabeza, se los pusieron en las manos. De ese modo aceptaron los bretones a san Cornelio y le confiaron sus ganados. En cuanto al segundo patronazgo de las enfermedades nerviosas, surgiría en la Edad Media. En aquella época se intentaba calmar a los epilépticos haciéndoles oler aromas imposibles, como por ejemplo la de cuerno quemado. Siendo así que a san Cornelio se le representaba con un cuerno en la mano, se hizo de él una especie de caja mágica para sanar toda clase de enfermedades nerviosas. Sin investigar con mayor detenimiento la relación entre ambas cosas se le «confió» la mencionada especialización suplementaria. Y todavía hoy, en el día de la fiesta, el 16 de septiembre, los cristianos de la región llevan a sus familiares afectados de convulsiones para que sean bendecidos por los sacerdotes de la parroquia. (El bueno de Cornelio, sin duda rendido ante la fe de los que invocan su favor ante Dios, les corresponde con su intercesión).»
La historia de San Cornelio comprende un episodio muy importante en la historia eclesiástica, el de los relapsi o apóstatas que piden volver a la fe, y, de Eusebio en adelante, ha llamado la atención de todos los escritores que se ocuparon de la Iglesia cristiana en sus primeros tiempos. Además del Acta Sanctorum, sept. vol. IV y los trabajos de Grisar, Duchesne, J. P. Kirsch, etc., consúltese a A. d'Ales, en Novatien (1925) y a J. Chapman, en Studies on the Early Papacy (1928), pp. 28 y ss. En cuanto al martirio, al lugar de su sepultura, la inscripción y el fresco de san Cipriano en la catacumba, ver a Wilipert en La cripta dei Papi e la capella di santa Cecilia (1910) ; Franchi de Cavalieri, en Note Agiografiche, vol. vi , pp. 181-210; y a Delehaye en Analecta Bollandiana, vol. XXIX (1910), pp. 185-186. La llamada «Pasión de San Cornelio» es un documento que no tiene valor histórico. El fragmento referido al patronazgo fue tomado de «Los Papas, de San Pedro a Juan Pablo II», de Jean Mathieu-Rosay, Rialp, Madrid, 1990, y añadido al artículo original del Butler-Guinea.