San Lupo nació en Toul hacia el año 383. Después de seis años de matrimonio con la hermana de san Hilario de Arles, ambos esposos se separaron de común acuerdo para consagrarse al servicio de Dios. Lupo vendió sus posesiones y repartió el producto entre los pobres. Después se retiró a la famosa abadía de Lérins, gobernada entonces por san Honorato. Pero algo más tarde, hacia el año 426, Lupo fue elegido obispo de Troyes. En su cargo se mostró tan humilde y mortificado como antes y siguió practicando la pobreza como si se hallase en el monasterio. Sus vestidos eran sencillísimos, dormía en un lecho de tablas, pasaba largas horas en oración y ayunaba con mucha frecuencia. Así vivió cincuenta años, cumpliendo celosamente sus deberes pastorales.
En 429, cuando san Germán de Auxerre pasó por Troyes de camino a Inglaterra, a donde iba a combatir la herejía pelagiana, san Lupo fue elegido para acompañarle. Los dos obispos aceptaron esa misión con tanto mayor entusiasmo cuanto que prometía ser difícil y laboriosa. Con sus oraciones, predicación y milagros lograron extirpar la herejía, cuando menos por algún tiempo. A su vuelta a Francia, san Lupo se entregó con renovado vigor a la reforma de su grey. La prudencia y piedad que desplegó fueron tan grandes que san Sidonio Apolinar le llama «padre de padres, obispo de obispos, cabeza de los prelados de las Galias, norma de conducta, columna de verdad, amigo de Dios e intercesor de los hombres ante Él». San Lupo no vacilaba en arrostrar lo peor por salvar la oveja perdida, y su apostolado tenía un éxito que rayaba frecuentemente en lo milagroso. Entre otros ejemplos, se cuenta que un hombre de su diócesis había abandonado a su esposa y se había ido a vivir a Clermont. San Lupo escribió a san Sidonio, el obispo de esa ciudad, una carta muy firme, pero al mismo tiempo de un tono tan suave y comedido que, cuando el desertor la leyó, se arrepintió y regresó a su casa. A ese propósito comenta san Sídonio: «¿Qué milagro mayor puede darse que una reprimenda que mueve al pecador al arrepentimiento y le hace amar a quien le reprende?»
Por aquella época, Atila, a la cabeza de un innumerable ejército de hunos, invadió la Galia. La invasión fue tan bárbara, que las gentes consideraban a Atila como «el azote de Dios» que venía a castigar los pecados del pueblo. Reims, Cambraí, Besançon, Auxerre y Langres habían sufrido ya la cólera del invasor. La amenaza se cernía, pues, sobre Troyes. El obispo, después de haber encomendado fervorosamente su grey a Dios, salió al encuentro de Atila y consiguió que no entrase a la provincia, pero en cambio, el rey de los hunos se llevó consigo a san Lupo como rehén. Después de la derrota de los bárbaros en la llanura de Chálons, se acusó a san Lupo de haber ayudado a Atila a escapar y el santo tuvo que salir de su diócesis y abandonarla durante dos años, víctima de lo que podríamos llamar «histeria anticolaboracionista». En el exilio vivió como ermitaño en un bosque, con gran austeridad, entregado a la contemplación. Cuando la malicia de sus enemigos cedió finalmente ante la caridad y paciencia del obispo, volvió éste a su diócesis y la gobernó con el mismo entusiasmo de siempre, hasta su muerte, ocurrida el año 478.
Dado que acompañó a san Germán a Inglaterra, antiguamente se veneraba a san Lupo en ese país. Se ha puesto en duda la historicidad de la resistencia que el santo opuso a Atila y las consecuencias que se derivaron de ello. En todo caso, lo cierto es que los hombres de Dios se santifican por la oración y son capaces de obrar maravillas. Por la oración obtuvo Elías que bajase fuego del cielo, alcanzó misericordia Manasés en la prisión, vio Ezequías restablecida su salud; la oración salvó a los ninivitas de la catástrofe, con la oración preservaron Judit y Ester al pueblo de Dios y, finalmente, la oración libró a Daniel de los leones y a san Pedro de sus cadenas.
Tiempo ha que los historiadores miran con cierta sospecha el documento que pasa por ser la más antigua biografía de san Lupo. Bruno Krusch en su edición definitiva del texto (Monumenta Germaniae Historica, Scriptores Merov., vol. vis, 1920, pp. 284-302) pretende haber demostrado que dicha biografía no fue escrita antes del siglo VIII. Si ello es cierto, poco crédito puede prestarse a una obra que narra hechos ocurridos trescientos años antes. Según Krusch, la biografía fue escrita en la época de los carolingios con el objeto de defender las posesiones temporales de la sede de Troyes. Acerca de las relaciones de san Lupo con sus contemporáneos, cfr. Acta Sanctorum, julio, vol. VII.