Francisco Caracciolo nació el 13 de octubre de 1563 en Villa Santa María, en los Abruzos. Su padre pertenecía a la rama de los Pisquizio, en el árbol genealógico de los príncipes napolitanos de Caracciolo. La familia de su madre podía ufanarse de su parentesco con Santo Tomás de Aquino. En la pila bautismal recibió el nombre de Ascanio. Bien educado por sus padres, respondió cabalmente a las esperanzas que tenían puestas en él y creció hasta convertirse en un joven modelo, devoto y caritativo. En otros aspectos, llevaba la existencia de los muchachos de la nobleza; era aficionado a los deportes, sobre todo a la caza. Al cumplir los veintiún años, padeció una enfermedad de la piel, parecida a la lepra, que rápidamente adquirió una virulencia tal, que su caso se consideraba perdido. Con la muerte frente a él, hizo el voto de dedicar su vida al servicio de Dios y del prójimo, si recuperaba la salud. Y desde ese momento comenzó a sanar con tanta prisa, que todos consideraron su curación como un milagro. Ansioso por cumplir su promesa, en cuanto estuvo bien, se fue a Nápoles a seguir la carrera del sacerdocio. Inmediatamente después de su ordenación, se unió a una hermandad llamada los "Bianchi della Giustizia", cuyos miembros se ocupaban de manera especial de cuidar a los presos y de preparar a los criminales condenados a muerte a recibirla santamente. Aquel era el preludio indicado para la carrera que iba a revelarse al joven sacerdote.
En el año de 1588, Giovanni Agostino Adorno, un patricio genovés que había ingresado a las órdenes religiosas, quiso poner en práctica su idea de fundar una asociación de sacerdotes dispuestos a mezclar la vida contemplativa con la activa. Para ello consultó a Fabriccio Caracciolo, diácono de la iglesia colegiata de Santa María la Mayor, en Nápoles. Este envió una carta para pedir la colaboración de un tal Ascanio Caracciolo, pariente lejano, carta ésta que fue entregada, por equivocación, a nuestro santo (recordemos que Ascanio era, en realidad, su nombre de pila). Sin embargo, las aspiraciones del decano Adorno coincidían de manera tan perfecta con las suyas, que el sacerdote reconoció la mano de Dios en aquel error aparente y se apresuró a asociarse con Adorno. A manera de preparativo, los nuevos socios hicieron un retiro de cuarenta días en el establecimiento de los camaldulenses de Nápoles y ahí, tras un riguroso ayuno y oración continua, esbozaron las reglas para la orden. Tan pronto como el grupo pudo contar con doce miembros, Caracciolo y Adorno partieron a Roma con el propósito de obtener la aprobación del Sumo Pontífice. El lº de junio de 1588, Sixto V ratificó solemnemente la nueva sociedad bajo el título de Clérigos Regulares Menores. El 9 de abril del año siguiente, los dos fundadores hicieron su profesión; Ascanio Caracciolo tomó el nombre de Francisco, por devoción al gran santo de Asís. Además de los tres votos acostumbrados, los miembros de la nueva sociedad hicieron otro: no procurar nunca algún puesto alto o dignidad, dentro o fuera de la orden. A fin de dejar asegurada la penitencia constante, se estableció que cada día un hermano debía ayunar a pan y agua, otro debería usar la disciplina y un tercero, la camisa de cerdas. De la misma manera, Francisco decretó, en aquel período de formación o cuando llegó a superior, que todos los clérigos debían pasar una hora al día en oración ante el Santísimo Sacramento. No habían acabado de acomodar a los hermanos en una casa situada en un suburbio de Nápoles, cuando los fundadores, Francisco y Adorno, partieron hacia España, en respuesta a un deseo expreso del Papa para que establecieran allá su orden, en vista de que Adorno estaba muy relacionado en aquel país. Sin embargo, no era aquel un momento oportuno: la corte de Madrid no les permitió hacer fundación alguna, y los dos tuvieron que regresar, sin haber logrado su objetivo. En el viaje de regreso tuvieron un naufragio; pero en cuanto llegaron a Nápoles, vieron recompensadas sus penurias con noticias muy gratas sobre su fundación.
Durante su ausencia, la casita del suburbio había resultado insuficiente para albergar a todos los que querían ingresar en la orden, y se había invitado a los clérigos para que ocuparan Santa María la Mayor, ya que el superior de la iglesia colegiata, Fabriccio Caracciolo, también se había hecho miembro de la nueva sociedad. Los Clérigos Regulares Menores trabajaban sobre todo como misioneros, pero algunos de entre ellos desempeñaban su ministerio sacerdotal en prisiones y hospitales. También contaban con lugares apartados, que ellos llamaban ermitas, para que los ocuparan aquellos que se sintieran llamados a la soledad y la contemplación.
Francisco contrajo una grave enfermedad y, apenas se había restablecido, cuando sufrió la pena de perder a su amigo Adorno, quien murió a la edad de cuarenta años, a poco de haber regresado de un viaje a Roma, relacionado con los asuntos del instituto en el que era superior. Enteramente contra su voluntad, Francisco fue elegido para ocupar el puesto vacante; se creía indigno de tomar el cargo y, desde entonces, firmaba a menudo sus cartas como «Franciscus Peccator». Asimismo, insistió en conservar su turno para barrer los cuartos, tender las camas y lavar la loza en la cocina, lo mismo que los demás. Las pocas horas que concedía al sueño, las pasaba sobre una mesa o en las gradas del altar. Sus amados pobres sabían que todas las mañanas podían encontrar a su benefactor en el confesionario. Para socorrerlos, Francisco pedía limosna por las calles, con ellos compartía buena parte de su frugal comida y, algunas veces, en el invierno, se despojaba de sus ropas de abrigo para dárselas. Para el bien de su sociedad, hizo dos visitas más a España, en los años de 1595 y 1598, y consiguió fundar casas en Madrid, Valladolid y Alcalá.
Francisco se vio obligado a desempeñar el cargo de superior general durante siete años, a pesar de que sus actividades le resultaban extremadamente fatigosas, no sólo por su salud delicada, sino, sobre todo, porque al establecer y extender la orden, tuvo que hacer frente a oposiciones, desprecios y, a veces, maliciosas calumnias. Cuando al fin obtuvo el permiso del Papa Clemente VIII para renunciar, se constituyó en prior y maestro de novicios en Santa María la Mayor. El trabajo apostólico lo desarrollaba en el confesionario y desde el pulpito; sus sermones, ardientes y conmovedores, versaban tan a menudo sobre la inmensidad de la misericordia divina hacia los hombres, que llegó a llamársele el «Predicador del Amor de Dios». También se afirma que, con el signo de la cruz, devolvió la salud a innumerables enfermos.
En 1607 se le desligó de todas las obligaciones administrativas y se le permitió entregarse a la vida contemplativa, como una preparación para la muerte. Escogió su celda en un cuartucho, bajo la escalera de la vieja casa napolitana, y con frecuencia se le encontró ahí, tendido en el suelo, con los brazos extendidos y perdido en sus arrobamientos. Fue en vano que el Papa le ofreciese obispados; Francisco nunca había deseado las dignidades y menos entonces, cuando su mente y su corazón estaban puestos en el cielo. Sin embargo, no estaba destinado a morir en Nápoles. San Felipe Neri había ofrecido a los Clérigos Regulares Menores una casa en Agnone, en los Abruzos, para el noviciado, y se propuso que san Francisco fuese a vigilar los pasos iniciales de la nueva fundación. Durante su viaje se detuvo en Loreto, donde se le otorgó la gracia de pasar toda la noche en oración en la capilla de la Santa Casa. Cuando invocaba la ayuda de Nuestra Señora en favor de su grey, se le apareció Adorno, ya fuera en un sueño o en una visión, para anunciarle su próxima muerte. Llegó a Agnone aparentemente sano, pero en su fuero interno no se hacía ilusiones. El primer día de junio cayó postrado, presa de una fiebre que aumentó de continuo. Tuvo tiempo de dictar los términos fervorosos de una carta en la que pedía a los miembros de la sociedad que permanecieran fieles a la regla. Después pareció quedar absorto en la meditación, hasta el ocaso, cuando levantó la voz para clamar: «¡Vamonos! ¡Vamonos!» «¿A dónde quieres ir, hermano Francisco?», inquirió uno de los que le cuidaban. «¡Al Cielo, al Cielo!», repuso el santo con voz clara y acento triunfante. Apenas había pronunciado estas palabras, cuando su deseo se vio realizado, y Francisco Caracciolo, a la edad de cuarenta y cuatro años, pasó a recibir su recompensa en una vida mejor. San Francisco fue canonizado en 1807. Su orden de Clérigos Regulares Menores llegó a ser una institución floreciente, pero en la actualidad es casi desconocida fuera de Italia, donde se los llama «Caracciolini».
En los siglos diecisiete y dieciocho, se publicó un número considerable de biografías de san Francisco Caracciolo, por ejemplo, las de Vives (1654), Pistelli (1701) y Cencelli (1769). En épocas más recientes, tenemos una biografía de Ferrante (1862) y, en 1908, G. Tagliatela publicó un libro titulado: Terzo Centenario di S. Francesco Caracciolo. Un relato acertado sobre la iniciación y el desarrollo de los Clérigos Regulares Menores, es el de M. Heimbucher en su libro, Orden und Kongregationen, tercera edición.