Francisco nació en Montilla, localidad de Andalucía, en 1549. Después de hacer sus estudios en el colegio de los jesuitas, entró al convento de los observantes franciscanos en su ciudad natal. En 1576, recibió la ordenación sacerdotal. Lleno de caridad y de un ardiente deseo de la salvación de las almas, dividió su tiempo entre la oración retirada y la predicación. Aunque sus sermones carecían de los adornos de la retórica, producían profundo efecto para la conversión de sus oyentes. El P. Francisco fue nombrado maestro de novicios, y cuando éstos cometían alguna falta, en vez de imponerles penitencia, se la imponía a sí mismo, pues consideraba que él era el verdadero culpable de la conducta de sus discípulos.
Francisco ejerció los ministerios sacerdotales durante muchos años en el sur de España. Cuando la epidemia de peste se desató en Granada, en 1583, el siervo de Dios observó un comportamiento heroico; aunque cayó enfermo él también, se rehizo rápidamente. Después de la epidemia, solicitó a sus superiores que le enviasen a las misiones del África, pero su petición fue desechada. Sin embargo, en 1589, Felipe II pidió que se enviasen más frailes de la Observancia a las Indias Occidentales, y san Francisco fue elegido para acompañar al P. Baltazar Navarro al Perú. Los misioneros desembarcaron en Panamá, cruzaron el istmo, y se embarcaron nuevamente en el Pacífico. Pero, a resultas de una tempestad, la nave encalló cerca de las costas del Perú. El capitán, viendo que la nave no podía resistir a la furia de las olas, dio la orden de abandonarla, dejando a bordo a cierto número de esclavos negros para los que no había sitio en el único bote de salvamento. El P. Francisco, que durante el viaje se había preocupado por instruir a los negros, se negó a partir y permaneció con ellos. Inmediatanuente los reunió, los exhortó a la confianza en la misericordia de Dios, en los méritos de Cristo y los bautizó. Apenas acababa de hacerlo, cuando la nave se partió por la mitad y algunos de los negros perecieron ahogados. Los que se salvaron se hallaban en la parte del casco sostenida firmemente por las rocas. Ahí permanecieron tres días. El P. Francisco los alentaba constantemente y trataba de enviar señales a la costa. Cuando se calmó la tempestad, el bote de salvamento retornó y transportó a la costa a todos los sobrevivientes. Fray Francisco llegó a Lima por tierra.
Ahí emprendió inmediatamente su ministerio entre los indígenas y los colonos españoles, que había de durar veinte años. El Fraile fue primero enviado a Tucumán, en el norte del actual territorio de Argentina. Comenzó por aprender los rudimentos de los dialectos indígenas y, después, emprendió un viaje misional al Chaco, región selvática entre Argentina y Paraguay, donde años más tarde los jesuitas fundarían sus famosas reducciones. Resulta difícil imaginar lo que un viaje de esa naturaleza suponía en aquella época. Y, sin embargo, san Francisco Solano no sólo lo realizó, sino que obró además numerosas conversiones. Más tarde, fue nombrado «custodio» de los conventos que su orden tenía en Tucumán y el Paraguay y pudo así supervisar muchas de las misiones que había fundado. Cuando expiró su período de custodio, fue nombrado guardián del convento de Lima. Ahí ejerció su ministerio en forma muy distinta entre los españoles de la ciudad de Trujillo y de otras poblaciones. En 1604, predicó en la plaza mayor de Lima contra la corrupción y comparó el destino del alma pecadora con el de una ciudad puesta en entredicho; el sermón impresionó tanto a los oyentes, que pensaron que sobre la ciudad de Lima se cernía una calamidad como la que cayó sobre Nínive. El pánico se apoderó de los habitantes. El virrey, muy alarmado, consultó al obispo de la ciudad, santo Toribio. Éste habló con el comisionado general de los franciscanos y ambos pidieron a san Francisco Solano que calmase al pueblo, declarando que su profecía no significaba la destrucción material de los edificios sino la catástrofe espiritual de la pérdida de las almas.
Se dice que San Francisco poseía el don de lenguas. Por otra parte, su don de milagros le valió el título de «el taumaturgo del Nuevo Mundo». En el sermón que pronunció con ocasión de la muerte del santo, el P. Sebastiani S.J., dijo que había sido «la esperanza y la edificación del Perú, el ejemplo y la gloria de Lima y el esplendor de la Orden Seráfica». Fray Francisco tenía la costumbre, muy semejante a la de su patrono y padre de su orden, de cantar frente al altar de Nuestra Señora, acompañándose de un laúd. Su muerte ocurrió el 14 de julio de 1610, mientras sus hermanos cantaban la misa conventual, en el preciso momento de la consagración. Sus últimas palabras fueron: «Gloria a Dios». Según dijo el P. Álvarez de Paz, toda su vida fue una carrera de trabajo por las almas y, al mismo tiempo, de oración continua. Su canonización tuvo lugar en 1726.
Existe una biografía muy detallada de este misionero en Acta Sanctorum, julio, vol. V; comprende la vida escrita por Tiburcio Navarro y cierto número de documentos del proceso de beatificación. Veinte años después de la muerte del santo, vio la luz una biografía todavía más extensa, escrita por Fray Diego de Córdoba, En casi todos los idiomas existen biografías modernas.